近日，住房和城乡建设部关于发布国家标准《医药工业洁净厂房设计标准》的公告，现批准《医药工业洁净厂房设计标准》为国家标准，编号为GB 50457-2019，自2019年12月1日起实施。其中，第3.2.1、3.2.2、5.1.6、5.1.7、5.1.8、5.1.11、6.4.1、6.4.2、6.4.3、6.4.4、6.4.5、6.4.6、7.2.12、8.2.1、9.2.4、9.2.7、9.2.8、9.2.12、9.2.18、9.6.1、9.6.2、11.2.8、11.3.4、11.3.7、11.4.4条为强制性条文，必须严格执行。原《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）同时废止。

GB 50457-2019

医药工业洁净厂房设计标准

1.总则

1.1为在医药工业洁浄厂房设计中贯彻执行国家有关方针政策,做到技术先进、安全可靠、确保质量、节能环保,制定本标准。

1.2本标准适用于新建、扩建和改建的医药工业洁净厂房设计。生物制品、毒性药品、精神药品、麻醉药品以及放射性药品的生产和质量检验设施除应执行本标准外,尚应符合国家有关的监管规定。

1.3医药工业洁净厂房的设计应为施工安装、系统设施验证、维护管理、检修测试和安全运行创造必要的条件。

1.4医药工业洁净厂房的设计除应符合本标准外,尚应符合国家现行有关标准规范的规定。

2.术语   

2.1医药洁净室 pharmaceutical clean room 

空气悬浮粒子和微生物浓度,以及温度、湿度、压力等参数受控的医药生产房间或限定的空间。

2.2医药工业洁净厂房 pharmaceutical industry clean room 

包含医药洁净室的用于药品生产及质量控制的建筑物。

2.3人员净化用室room forcleaning personne

人员在进人医药洁净室之前按一定程序进行净化的房间。

2.4物料净化用室room forcleaning materia

物料在进入医药洁净室之前按一定程序进行净化的房间。

2.5受控环境 controlled environment

以规定方法对污染源进行控制的特定区域。

2.6悬浮粒子 airborne particles

 用于空气洁净度分级的空气悬浮粒子尺寸范围在0.1um~1000um的固体和液体粒子。

2.7微生物 microorganIsms

 能够复制或传递基因物质的细菌或非细菌的微小生物实体。

2.8含尘浓度 particle concentration 

单位体积空气中悬浮粒子的数量。

2.9含菌浓度 microorganisms concentration

单位体积空气中微生物的数量。

2.10空气洁净度air cleanliness

以单位体积空气中某种粒径的粒子数量和微生物的数量来区分的空气洁净程度。

2.11气流流型 air pattern

空气的流动形态和分布状态。

2.12单向流 unidirectional airflow

通过洁净区整个断面、风速稳定,大致平行的受控气流。

2.13非单向流 non-unidirectional airflow

送入洁净区的空气以诱导方式与区内空气混合的一种气流分布。

2.14混合流 mixed airflow

单向流和非单向流组合的气流。

2.15气锁airlock

在医药洁净室出入口,为了阻隔室外或邻室气流、控制压差而设置的房间。

2.16传递柜(窗) pass box

在医药洁净室隔墙上设置的传递物料和工器具的窗口,两侧装有不能同时开启的窗扇。

2.17洁净工作服 clean working garment

医药洁净室内使用的专用工作服。

2.18空态 as-built

设施已经建成,所有动力接通并运行,但无生产设备、物料及人员。

2.19静态at-rest

所有生产设备已经安装就位,但没有生产活动且无操作人员在现场的状态。

2.20动态 In-operation

设施以规定的状态运行,有规定的人员在场,并在商定的状态下工作

2.21高效空气过滤器 high efficiency particulate air filter

在额定风量下,按最易穿透粒径(MPPS)粒子的捕集效率在99.95%以上的空气过滤器。

2.22医药工艺用水 process water

医药生产工艺过程中使用的水,包括生活饮用水、纯化水、注射用水。

2.23纯化水 purified water

蒸馏法、离子交换法、反渗透或其他适宜的方法制得的,不含任何附加剂,供药用的水,其质量符合现行《中华人民共和国药典》纯化水项下的规定。

2.24注射用水 water for injection

纯化水经蒸馏制得的水,其质量符合现行《中华人民共和国药典》注射用水项下的规定。

2.25自净时间cleanliness recovery characteristic

医药洁净室被污染后,净化空气调节系统在规定的换气次数条件下开始运行,直至恢复到固有的静态标准时所需时间。

2.26恢复时间 recovery time

医药洁浄室生产操作全部结束、操作人员撤出现场,空气中的悬浮粒子达到静态标准时所需时间。

2.27无菌 sterile

没有活体微生物存在。

2.28无菌药品 sterile product

法定药品标准中列有无菌检査项目的制剂和原料药。

2.29非无菌药品 non-sterile product

法定药品标准中未列有无菌检査项目的制剂和原料药。

2.30无菌生产工艺 aseptic processing

必须在无菌控制条件下生产无菌药品的方法。

2.31无菌生产核心区core( critical) area of aseptic production

无菌生产工艺过程中,药品和与药品直接接触的包装材料暴露于环境中从而需要特別保护的区域。

2.32无菌生产洁净室 aseptic processing roon

采用无菌生产工艺进行药品生产,并且环境参数受到严格控制的医药洁净室。

2.33灭菌sterilize

使产品中微生物的存活概率(即无菌保证水平,SAL)不高于10-6的过程。

2.34浮游菌 airborne viable particles

医药洁净室内悬浮在空气中的活微生物粒子,通过专门的培养基,在适宜的生长条件下,繁殖到可见的菌落数。

2.35沉降菌 sedimental viable particles

用特定的方法收集医药洁净室内空气中的活微生物粒子,通过专门的培养基,在适宜的生长条件下,繁殖到可见的菌落数。

2.36验证 alidation

根据现行《药品生产质量管理规范》(GMP)的原则,证明任何程序、方法、生产工艺、设备、物料、行为或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。

2.37确认 qualification

证明厂房、设施、设备能正确运行并达到预期结果的一系列活动。

3.生产区域的环境参数

3.1 一般规定

3.1.1药品生产区域的环境参数应符合现行《药品生产质量管理规范》的规定。

3.1.2医药洁净室应以微粒和微生物为主要控制对象,同时尚应规定环境的温度、湿度、压差、照度、噪声等参数。

3.1.3环境空气中不应有异味以及影响药品质量和人体健康的物质。

3.2环境参数的设计要求

3.2.1医药洁净室的空气洁净度级别划分应符合表3.2.1的规定。

表3.2.1医药洁净室空气洁净度级别

3.2.2医药洁净室环境微生物监测的动态标准应符合表3.2.2的规定。

表3.2.2医药洁净室环境微生物监测的动态标准

3.2.3药品生产有关工序和环境区域的空气洁净度级别,应符合现行《药品生产质量管理规范》和本标准附录A的规定。

3.2.4医药洁净室的温度和湿度设计参数应符合下列规定:

药品生产工艺及产品对温度和湿度有特殊要求时,应根据工艺及产品要求确定;

药品生产工艺及产品对温度和湿度无特殊要求时,空气洁净度A级、B级、C级的医药洁净室温度应为20℃~24℃,相对湿度应为45%~60%;空气洁净度D级的医药洁净室温度应为18℃~26℃,相对湿度应为45%~65%;

人员净化及生活用室的温度,冬季应为16C~20C,夏季应为26℃~30℃。

3.2.5不同空气洁净度级别的医药洁净室之间以及洁净室与非洁净室之间的空气静压差不应小于10Pa，医药洁净室与室外大气的静压差不应小于10Pa。

3.2.6医药洁净室的照明应根据生产要求设置,并应符合下列规定

主要工作室一般照明的照度值宜为300lx；

辅助工作室、走廊、气锁、人员净化和物料净化用室的照度值宜为200lx;

对照度有特殊要求的生产岗位可根据需要局部调整

3.2.7非单向流医药洁净室的噪声级(空态)不应大于60dB(A)，单向流和混合流医药洁净室的噪声级(空态)不应大于65dB(A)。

3.2.8仓储区的温度、湿度和照明应符合下列规定: 

常温保存的环境,其温度范围应为10℃~30℃; 

阴凉保存的环境,其温度范围应为小于或等于20℃;

凉喑保存的环境,其温度范围应为小于或等于20℃,并应避免直射光照;

低温保存的环境,其温度范围应为2℃~10℃ 

储存环境的相对湿度宜为35%~75%;

贮存物品有特殊要求时,应按物品性质确定环境的温度、湿度参数。

4.厂址选择和总平面布置

4.1厂址选择

4.1.Ⅰ厂区位置的选择应经技术经济方案比较后确定,并应符合下列规定:

应设置在大气含尘、含菌浓度低、自然环境较好的区域；

应远离铁路、码头、机场、交通要道,以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、仓储、堆场,远离严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域;不能远离以上区域时,应位于其全年最小频率风向的下风侧。

4.1.2医药工业洁净厂房净化空气调节系统的新风口与交通主干道近基地侧道路红线之间的距离宜大于50m。

4.2总平面布置

4.2.1厂区的总平面布置应符合国家有关工业企业总平面设计要求、满足环境保护的要求,同时应避免交叉污染。

4.2.2厂区应按生产、行政、生活、辅助等不同使用功能合理分区布局。

4.2.3医药工业洁浄厂房应布置在厂区内环境清洁,且人流、物流不穿越或少穿越的地段,并应根据药品生产特点布局。

兼有原料药和制剂生产的药厂,原料药生产区应位于制剂生产区全年最小频率风向的上风侧。三废处理、锅炉房等有较严重污染的区域,应位于厂区全年最小频率风向的上风侧。

4.2.4青霉素类等高致敏性药品的生产厂房,应位于其他医药生产厂房全年最小频率风向的上风侧。

4.2.5多条生产线、多个生产车间组合布置的联合厂房,应合理组织人流、物流的走向,同时满足生产工艺流程的要求和消防安全的要求。

4.2.6厂区内设动物房时,动物房宜位于其他医药工业洁净厂房全年最小频率风向的上风侧。

4.2.7厂区内应设置消防车道。消防车道的设置应符合现行国家标准《建筑设计防火规范》GB50016的有关规定

4.2.8厂区內主要道路的设置应符合人流、物流分流的原则。医药工业洁净厂房周围的道路面层应采用整体性好、发尘少的材料。

4.2.9医药工业洁净厂房周围应绿化。厂区内空地应采用绿化、碎石或硬地覆盖。厂区内不应种植易散发花粉或对药品生产产生不良影响的植物。

5.工艺设计

5.1工艺布局

5.1.1医药工业洁净厂房的工艺布局应满足下列基本要求：

应满足药品生产工艺的要求;

应满足空气洁净度级别的要求。

5.1.2工艺布局应防止人流和物流之间的交叉污染,并满足下列基本要求:

应分别设置人员和物料进出生产区域的出入口。对在生产过程中易造成污染的物料应设置专用出入口。

应分别设置人员和物料进入医药洁净室前的净化用室和设施。

医药洁净室内工艺设备和设施的设置应满足生产工艺和空气洁净度级别要求。生产和储存的区域不得用作非本区域内工作人员的通道。

输送人员和物料的电梯宜分开设置。电梯不宜设置在医药洁净室内。当工艺需要必须在医药洁净室内设置物料垂直输送的装置时,则应采取措施确保医药洁净室的空气洁净度级别不受影响,并避免交叉污染。

医药工业洁净厂房内物料传递路线应符合工艺生产流程需要,短捷顺畅。

5.1.3在符合工艺条件的前提下,医药工业洁净厂房内各种固定技术设施的布置应根据净化空气调节系统的要求综合协调。

5.1.4医药洁净室的布置应符合下列规定:

在满足生产工艺和噪声要求的前提下,空气洁净度级别高的医药洁净室宜靠近空调机房布置,空气洁净度级別相同的工序和医药洁净室的布置宜相对集中；

不同空气洁净度级别医药洁浄室之间的人员出入和物料传送应有防止污染的措施。

5.1.5医药工业洁浄厂房内,宜靠近生产区设置与生产规模相适应的原辅料、半成品和成品存放区域。存放区域內宜设置待验区和合格品区,也可采取控制物料待检和合格状态的措施。不合格品应设置专区存放。

5.1.6高致敏性药品(青霉素类)、生物制品(如卡介苗类和结核菌素类)、血液制品的生产厂房应独立设置,其生产设施和设备应专用。

5.1.7生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品、含不同核素的放射性药品生产区必须与其他药品生产区严格分开。

5.1.8炭疽杄菌、肉毒梭状芽孢杄菌、破伤风梭状芽孢杄菌应使用专用生产设施生产。

5.1.9某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品生产区应使用专用生产设施。特殊情况下,当采取特别防护揹施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施

5.1.10下列药品生产区之间应分开布置：

中药材的前处理、提取和浓缩等生产区与其制剂生产区;

动物脏器、组织的洗涤或处理等生产区与其制剂生产区; 

原料药生产区与其制剂生产区。

5.1.11下列生物制品的原料和成品,不得同时在同一生产区域内加工和灌装。

生产用菌毒种与非生产用菌毒种；

生产用细胞与非生产用细胞;

强毒制品与非强毒制品;

死毒制品与活毒制品;

脱毒前制品与脱毒后制品;

活疫苗与灭活疫苗;

不同种类的人血液制品;

预防类与治疗类制品。

5.1.12原辅料取样区应单独设置,取样环境的空气洁净度级别应与被取样物料的生产环境相同。无菌物料的取样应满足无菌生产工艺的要求,并应设置相应的物料和人员净化用室。特殊药品的取样区应专用。

5.1.13原辅料称量室应专门设计,产尘量大的称量操作应具有粉尘控制的措施。称量室的空气洁净度级别应与生产环境相同。

5.1.14直接接触物料的设备、容器及工器具的清洗间的设置应符合下列规定:

清洗间应单独设置,清洗间的空气洁净度级别不应低于D级。空气洁净度为A/B级的医药洁净室内不得设置清洗间。

不便移动的设备应设置在线清洗、在线灭菌设施。A/B级医药洁净室内的在线清洗、在线灭菌设施的下水及蒸汽凝水必须排出本区域外。

清洗后的物品应在清洁干燥通风的条件下存放。A/B级医药洁净室内使用的物品清洗后应及时灭菌,灭菌后的存放应保证其无菌状态不被破坏

5.1.15医药洁净室的清洁工具洗涤、存放应设置单独的房间,其空气洁净度级别不应低于D级。A/B级医药洁浄室内不应设置清洁工具的洗涤间,清洁工具不宜在A/B级医药洁净室内存放，在A/B级区域內存放的清洁工具必须经过灭菌处理

5.1.16洁净工作服洗涤、干燥和整理应符合下列规定。

洗衣间宜单独设置。洁浄工作服的洗涤、干燥和整理室其空气洁净度级别不应低于D级;

不同空气洁净度级别的医药洁净室内使用的工作服,应分别清洗、整理;

A/B级医药洁净室内使用的工作服洗涤干燥后,宜在A级送风保护下整理,并及时灭菌。

5.1.17无菌生产洁净室应专用于采用无菌生产工艺的药品的生产,不应用于其他药品的生产。

5.1.18无菌生产洁净室应根据无菌生产工艺要求,确定核心生产区并设置必要的防护措施,避免生产过程受到污染

5.1.19无菌生产洁净室的人流、物流设计必须合理,减少不必要的交叉影响。无菌生产洁浄室内不应设置与无菌生产无关的房间。

5.1.20无菌生产洁净室应设置物品传递的通道。传入无菌生产洁净室的物品应有灭菌和消毒设施。

5.1.21无菌生产洁净室内不应设置地漏和水斗。无菌生产洁净室所用的水应经过灭菌处理。无菌生产洁净室内的设备/器具使用完毕后应移出本区域清洗,并经过灭菌后进入。采用在线清洗在线消毒的生产设备,其下水/凝水应直接排出无菌生产洁净室外。

5.1.22无菌生产洁净室内设备通气口应设置除菌过滤器。灭菌产生的水蒸气应排出无菌生产洁净室。

5.1.23无菌生产洁净室应设置环境消毒/灭菌设施.以降低环境的微生物负荷。无菌生产洁净室内使用的清洗剂/消毒剂应经过灭菌/除菌处理。

5.1.24无菌生产洁净室的净化更衣设施应满足本标准第5.2.2条、第5.2.4条的要求。

5.1.25质量控制实验室的布置和空气洁净度级别应符合下列规定

1.质量控制实验室应与药品生产区严格分开。无菌检查、微生物检査、抗生素微生物检定、放射性同位素检定和阳性对照实验室等应分开设置。

2.各微生物实验室的设置应符合下列规定:

1)无菌检查实验应在B级背景下的A级单向流洁净区域完成,或在D级背景下的隔离器中进行;

2)微生物限度检査实验应在D级背景下的B级单向流洁净区域进行;

3)阳性对照试验和抗生素微生物检定试验应根据所处理对象的危害程度分类及其生物安全要求,在相应等级的生物安全实验室内进行;

4)各微生物实验室应根据各自的空气洁净度要求,设置相应的人员净化和物料浄化设施,并应有效避免互相干扰

3.有特殊要求的分析仪器应设置专门的仪器室并有相应的措施。

4.实验动物房应当与其他区域严格分开,并应具有独立的空气处理设施和动物专用通道。

5.1.26医药工业洁净厂房应设置防止昆虫和其他动物进入的设施。

5.2人员净化

5.2.1医药工业洁净厂房内人员净化用室和生活用室的设置应符合下列规定:

人员净化用室应根据药品生产工艺和空气洁净度级别要求设置。不同空气洁净度级别的医药洁净室的人员净化用室宜分别设置。

人员浄化用室应设置存雨具、换鞋、存外衣、洗手、更换洁净工作服等设施。

盥洗室、休息室等生活用室可根据需要设置,但不得对药品生产造成不良影响。

5.2.2人员净化用室和生活用室的设计应符合下列规定: 

人员净化用室入口处应设置净鞋设施。

存外衣区域应单独设置,存衣柜应根据设计人数每人一柜。

人员净化用室应按气锁设计,脱外衣和穿洁净衣的区域应分开。必要时,可将进入和离开医药洁净室的更衣间分开设置。

人员净化用室的空气净化要求应符合本标准第9.2.13条的规定。

厕所和浴室不得设置在医药洁净室內,且不得与生产区和仓储区直接相通。

青霉素等高致敏性药品、某些甾体药品、高活性药品及其他有毒有害药品的人员净化用室,应采取防止有毒有害物质被人体带出人员净化用室的措施。

5.2.3医药工业洁净厂房内人员净化用室和生活用室的面积,应根据不同生产工艺要求和工作人员数量确定。

5.2.4医药洁净室的人员净化用室的设置宜按图5.2.4-1、图5.2.4-2的程序设计

5.3物料净化

5.3.1医药洁净室的原辅料、包装材料和其他物品出入口,应设置物料净化用室和设施。

5.3.2进入无菌生产洁浄室的原辅料、包装材料和其他物品,除应符合本标准第5.3.1条的规定外,尚应在岀入口设置供物料、物品灭菌用的灭菌室和灭菌设施。

5.3.3物料清洁室或灭菌室与医药洁净室之间应设置气锁或传递柜。气锁的静态净化级别应与其相邻高级别医药洁净室一致。

5.3.4传递柜应密闭良好,并应易于清洁。两边的传递门应有防止同时被开启的措施。传递柜的尺寸和结构应满足传递物品的要求。传送至无菌生产洁净室的传递柜应有相应的净化设施。

5.3.5医药洁净室产生的废弃物应有传出通道。易产生污染的废弃物应设置单独的出口。具有活性或毒性的生物废弃物应灭活后传出。

5.4工艺用水

5.4.1饮用水的制备和使用应符合下列规定

饮用水的制备方式应保证其水质符合现行国家标准《生活饮用水卫生标准》GB5749的有关规定;

饮用水的储存和输送应符合本标准第10.2.1条和第10.2.2条的规定。

5.4.2纯化水的制备、储存和分配应符合下列规定:

纯化水的制备方式应保证其水质符合现行《中华人民共和国药典》纯化水标准的规定。

用于纯化水储存和输送的储罐、管道、管件的材料,应无毒、耐腐蚀、易于消毒,并应采用内壁拋光的优质不锈钢或其他不污染纯化水的材料。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性过滤器

纯化水输送管道系统宜采取循环方式。设计和安装时,不应出现使水滞留和不易清洁的死角。循环干管的回水流速不宜小于1m/s,不循环支管长度不宜大于支管管径的3倍。纯化水终端净化装置的设置应靠近使用点。

纯化水储存和输送系统应有清洗和消毒措施。

5.4.3注射用水的制备、储存和使用应符合下列规定:

注射用水的制备方式应保证其水质符合现行《中华人民共和国药典》的注射用水标准的规定。

用于注射用水储罐和输送管道、管件等的材料应无毒、耐腐蚀、耐高温灭菌,并应釆用内壁抛光的优质不锈钢管或其他不污染注射用水的材料。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器。

注射用水输送管道系统应采取循环方式。设计和安装时不应岀现使水滞留和不易清洁的死角。循环干管的回水流速不应小于1m/s,循环温度可保持在70℃以上,不循环支管长度不宜大于支管管径的3倍。注射用水终端净化装置的设置应靠近使用点。